ОБЕЗБОЛИВАНИЕ ПОСЛЕ ОБРАБОТКИ ПЕРИОДОНТА У СОБАК: СРАВНЕНИЕ ТРЁХ ПРОТОКОЛОВ АНАЛЬГЕЗИИ

ОБЕЗБОЛИВАНИЕ ПОСЛЕ ОБРАБОТКИ ПЕРИОДОНТА У СОБАК: СРАВНЕНИЕ ТРЁХ ПРОТОКОЛОВ АНАЛЬГЕЗИИ

P. Rauser, P. Janalik, M. Markova, T. Fichtel, Faculty of Veterinary Medicine, University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences Brno, Чехия

Обезболивающее действие карпрофена, морфина и бипувакаина при их использовании после обработки
(скайлинга) периодонта у собак изучено недостаточно. При плановой обработке периодонта 45 собак
(средний вес — 8,5±6,4 кг, возраст — 7,8±3,2 года) были разделены на 3 равные группы (n=15),
в которых применяли карпрофен, морфин и бупивакаин. Дизайн был спланирован как проспективное
рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Карпрофен (КАР, 4 мг/кг, подкожно)
и морфин (МОР, 0,3 мг/кг, внутримышечно) вводили за 30 мин. до анестезии. Двустороннюю блокаду
верхне- и нижнечелюстного нерва осуществляли при помощи бупивакаина (БУП, 1 мг/кг), который вводили
после индукции в анестезию. Анестезию собакам проводили медетомидином, пропофолом и изофлураном,
реверсировали атипамезолом. Всем собакам проводили удаление субгингивального зубного камня,
что представляет собой болезненную процедуру, которая длится около часа. Интенсивность боли оценивали,
используя модифицированную шкалу боли Мельбурнского университета (UMPS, 0–28 баллов) и визуальную
аналоговою шкалу (VAS, 0–100 мм), а также уровень глюкозы (Глю) в плазме и кортизола (Кор) в сыворотке крови, которые определяли перед введением анальгетиков (МОР-0, КАР-0, БУП-0) и через 2 часа, т.е. через 30 мин.
после введения атипамезола (МОР-2, КАР-2, БУП-2). Трамадол (2 мг/кг, внутримышечно) вводили животным,
у которых интенсивность боли составила более 14 баллов по UMPS или более 50 баллов по VAS.
Различие уровней Глю и Кор оценивали с помощью дисперсионного анализа ANOVA для множественных измерений; различие интенсивности боли по UMPS и VAS в каждой группе во времени оценивали, используя критерий Фридмана,
а до и после операции — критерий Манна – Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Трамадол вводили
одной собаке в группе КАР и одной — в группе МОР. Межгрупповые различия по интенсивности боли согласно UMPS
не были обнаружены. Значительное увеличение значений по VAS отмечено во всех группах после окончания процедуры. Уровень глюкозы в плазме значительно повысился в группе МОР-2 по сравнению с МОР-0 и КАР-2. Уровень кортизола
в сыворотке увеличился в группе МОР-2 по сравнению с МОР-0, КАР-2 и БУП-2. Результаты исследования показывают,
что блокада бупивакаином более эффективна по сравнению с действием карпрофена, который, в свою очередь,
оказывает большее воздействие, чем морфин при ранней (до 2 часов) анальгезии после субгингивального
скайлинга периодонта у собак.

Патология ротовой полости, сопровождаемая болезненными процессами, довольно часто встречается у собак.
Боль характеризуется химико-физиологическим ответом, приводящим к неприятным ощущениям в ответ на поражение тканей. Механизмы развития боли в ротовой полости требуют агрессивного и, возможно, индивидуального подхода
для обеспечения максимального комфорта пациента. Профилактическое обезболивание характеризуется стойким
и предсказуемым результатом [Beckman, 2006; Lavand’homme, 2011]. При заболевании периодонта и его лечении необходима корректная, своевременная и интенсивная анальгезия [Joubert и Tutt, 2007].
При лечении мелких животных в качестве анальгетиков широко применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), опиоиды и местные анестетики [Dzikiti и колл., 2006]. Нестероидные противовоспалительные
препараты оказывают обезболивающее действие, ингибируя фермент циклооксигеназу-2, который высвобождается
при повреждении тканей в ходе воспалительного процесса [Haas, 2002]. Кроме того, независимо
от противовоспалительного действия НПВП принимают участие в центральных и периферических механизмах
передачи боли [Vanegas и Tortorici, 2002; Kuner 2010], блокируя нейрональную пластичность и центральную
сенситизацию. При лечении мелких животных в качестве НПВП широко применяется карпрофен.
Эффект опиоидных препаратов опосредован их воздействием на специфические мю-, каппа- и дельта-опиоидные рецепторы, локализованные в нервной системе и различных тканях. Опиоиды, особенно агонисты мю-рецепторов, обеспечивают наиболее эффективное обезболивание [Haas, 2002]. При лечении собак чаще всего применятся
морфин.
Местная блокада нерва ведёт к глубокой и полной анальгезии, подавляя возникновение и проведение нервного
импульса за счёт ингибирования натриевых каналов. Бупивакаин является одним из двух местных анестетиков,
широко используемых при лечении мелких животных. Данный препарат характеризуется медленным наступлением,
но значительной продолжительностью обезболивания.[Woodward, 2008].
Цель исследования — изучить анальгезирующий эффект карпрофена, морфина и бупивакаина в раннем
послеоперационном периоде после обработки периодонта у собак.

Материалы и методы
Все эксперименты проводились в соответствии с правилами Комитета по этике защиты животных.

Животные
Работа выполнена на взрослых собаках разных пород (n=45, 25 кобелей и 20 сук) домашнего содержания, которым проводили плановую обработку периодонта в Клинике мелких животных Университета ветеринарных
и фармацевтических наук Брно. Возраст животных — 7,8 ± 3,2 года (средняя±СО), вес — 8,5±6,4 кг.
За исключением заболевания периодонта все собаки были здоровы. Три группы, по 15 животных в каждой,
для изучения действия карпрофена (КАР), морфина (МОР) и бупивакаина (БУП), были составлены случайным образом. Собаки не получали корм ночью накануне операции, но имели свободный доступ к воде.

Выполнено проспективное двойное слепое клиническое исследование.

Анестезия
После катетеризации подкожной вены предплечья собакам была выполнена седация медетомедином внутривенно
(0,005 мг/кг; Домитор 1 мг/мл, Pfizer, Чехия), через 5 мин. проводилась индукция пропофолом
(1–3 мг/кг; Норофол, 10 мг/мл, Norbrook, Северная Ирландия), а затем оротрахеальная интубация.
Анестезию поддерживали изофлураном (1,5–2,0 об.%, Torrex Chiesi, Чехия) в смеси кислород-воздух
(полузакрытый дыхательный контур, FiO2 = 0,6).

По окончании обработки периодонта действие медетомидина реверсировали внутримышечным введением
атипамезола (0,0125 мг/кг; Антиседан, 5 мг/мл, OrionPharma, Финляндия).

Анальгезия
За 30 мин. до введения седативных препаратов подкожно инъецировали карпрофен (4 мг/кг, римадил, Pfizer, Чехия)
— КАР (n = 15) или морфин (0,3 мг/кг, морфин биотика 1%, BB Pharma, Чехия) — МОР (n = 15).

В группе бупивакаина билатеральную блокаду верхне- и нижнечелюстного нерва осуществляли путём интраоральной инъекции [Beckman и Legendre, 2002] бупивакаина (1 мг/кг, маркаин 0,5%, AstraZeneca, Великобритания)
– БУП (n = 15). У всех животных блокаду выполнял один и тот же врач (P. Rauser).

Процедура
Степень пародонтоза оценивали по Индексу заболевания периодонта (Periodontal DiseaseIndex, PDI). Проводили стандартное обследование периодонта, которое включало осмотр, пальпацию, зондирование и при необходимости рентгенографию.

Обработку периодонта начинали через 15 мин. после введения бупивакаина. Во всех 45 случаях при выполнении болезненной субгингивальной процедуры использовали ручные и электрические инструменты (кюрета Грейси,
N 7/8, Medin, Чехия). Время обработки составило около часа. Процедуру выполнял один и тот же стоматолог
(P. Janalik).

Оценка интенсивности боли
За 30 мин. перед введением анальгетиков (КАР-0, МОР-0 и БУП-0) интенсивность боли оценивали по визуальной
аналоговой шкале боли (VAS) в мм (0–100 мм), модифицированной шкале Мельбурнского университета
(UMPS,0–28 баллов), а также измеряли уровень глюкозы (Глю) в плазме и кортизола (Кор) в сыворотке крови.
Эти же параметры определяли через 2 часа после введения анальгетиков (КАР-2, МОР-2 и БУП-2).

При оценке боли по VAS использовали соответствующую линейку. При оценке по UMPS [Hansen, 2003]
учитывали следующие показатели: частота дыхания (0–3 балла), частота сердечных сокращений (0–3),
температура тела (0–1), размер зрачка (0–2), слюноотделение (0–2), реакция на пальпацию (0–2),
тремор челюстей (0–2), самотравмирование челюстей (0–2), вокализация (0–2), ментальный статус (0–3),
непринуждённость поведения (0–3) и реакция на манипуляции (0–3).

Кровь для определения глюкозы и кортизола брали из яремной вены. В исследование включали животных
с уровнем глюкозы 3,1–6,7 ммоль/л и кортизола 27,61–65,5 нмоль/л.

Оценку боли по UMPS и VAS, а также забор крови проводил один и тот же специалист (M. Markova).

Дополнительная анальгезия
Трамадол (2 мг/кг, внутримышечно, Трамадол AL, 100 мг, Alind Pharma, Германия) применяли при интенсивности
боли >14 баллов по UMPS или >50 баллов по VAS. В случаях когда было необходимо введение трамадола,
интенсивность боли оценивали каждый час, и введение препарата повторяли. После выписки из клиники
Трамадол назначали для приёма орально (8 мг/кг, Tramal gtt, 100 мг/мл, Grunenthal, Германия) через каждые
4 часа при возникновении боли.

Статистический анализ. Использовали тест Шапиро-Уилка, межгрупповые и внутригрупповые различия уровней
глюкозы и кортизола анализировали при помощи дисперсионного анализа ANOVA для множественных измерений.
Различия параметров UMPS и VAS по времени для всех групп оценивали при помощи критерия Фридмана,
а межгрупповые различия до и после обработки периодонта — при помощи U-критерия Манна – Уитни.
Применялись компьютерные программы SPSS (SPSS, США) и Microsoft Excel (Microsoft, Чехия).
Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты
Группы животных статистически не различались по возрасту, полу, весу тела и продолжительности обработки
периодонта: КАР — 42 ± 5 мин. (среднее ± СО), МОР — 40 ± 7 мин., БУП — 45 ± 5 мин.
Группы также не отличались по выраженности пародонтоза: значения PDI варьировали в пределах I–IV степени.
Дополнительная анальгезия была необходима в одном случае в группе КАР и в одном — в группе МОР.
Необходимости в последующем дополнительном обезболивании не возникало. Статистически значимые
различия не выявлены.
Во всех группах животных после обработки периодонта интенсивность боли по VAS значительно увеличилась
(таблица 1. См. в конце статьи) по сравнению со значениями до процедуры. Никаких других статистически значимых различий не наблюдали.
Во всех группах после процедуры возросли показатели интенсивности боли по UMPS (таблица 1).
Статистически значимые различия между группами не выявлены.
В группе МОР после обработки статистически значимо возрос уровень глюкозы в плазме (МОР-2)
по сравнению с уровнем до обработки (МОР-0) и значением в группе КАР (КАР-2) (таблица 1).
В этой же группе после обработки отмечено также статистически значимое повышение уровня кортизола
в сыворотке (таблица 1) по сравнению с уровнем до обработки (МОР-0) и значением в группе КАР и БУП
(КАР-2 и БУП-2).

Обсуждение
В настоящее время отсутствуют публикации об алгоритме оценки боли в ротовой полости у собак. Brown и колл.
[2002] приводят данные об изменениях амплитуды потенциалов действия, рефлекторно возникающих в мышечной
ткани в результате неинвазивной дентальной долориметрии (электростимуляция пульпы зуба) у анестезированных собак. Однако в повседневной клинической практике оборудование, необходимое для таких измерений, не применяется.
Для достижения целей, поставленных в исследовании, мы использовали модифицированный алгоритм UMPS.
Для того чтобы повысить точность оценки интенсивности боли, были учтены следующие проявления оральной боли: повышенное слюноотделение, тремор и самотравмирование челюстей. В дополнение к субъективной оценке боли использовали объективные параметры реакции организма на стресс: уровень глюкозы в плазме и кортизола
в сыворотке крови. Изменения уровней глюкозы крови и кортизола плазмы изучались в исследовании боли на мелких животных [Martins с колл., 2010]. Уровень катехоламинов или интерлейкина-6 (воспаление костной ткани) может быть информативен в плане оценки качества обезболивания. Тем не менее в нашем исследовании оборудование для таких измерений не было доступно.
Карпрофен, морфин и бупивакаин являются широко используемыми
обезболивающими препаратами, которые применяются при лечении собак. Цель данной работы состояла в оценке эффективности этих препаратов в качестве обезболивающего средства после обработки периодонта. Единственное сравнительное исследование аналогичных препаратов для зубной анестезии было выполнено на крысах [Locher-Claus
с колл., 2005]. Сравнивались эффекты морфина, ибупрофена и бупивакаина, которые вводились перед обнажением
пульпы, вызывающим боль в ротовой полости. Согласно данным этих авторов, по сравнению с ибупрофеном морфин
и бупивакаин в большей степени снижают интенсивность постоперационной боли. Этот результат отличается
от результатов нашего исследования. Наши результаты показывают, что при обработке периодонта у собак
обезболивание карпрофеном более эффективно, чем морфином. Это может быть связано с использованием значительно более высоких доз морфина (2,5, 5 и 10 мг/кг подкожно) в исследовании Lochem-Claus с колл. [2005].
Dzikiti с колл. [2006] сравнивали карпрофен и морфин, которые применялись для обезболивания при
овариогистерэктомии. Препараты вводились в дозах, аналогичных применяемым в нашем исследовании,
но никаких значимых различий в постоперационном обезболивающем эффекте не обнаружено.
Субъективные данные (UMPS, VAS) варьировались в более широком диапазоне по сравнению с объективными
(уровень глюкозы в плазме и кортизола в сыворотке). Субъективная оценка интенсивности боли, даже если она
выполнена одним исследователем, варьируется в значительной степени [Hardie, 2000]. Согласно данным по UMPS, изученные препараты одинаково эффективны в качестве обезболивающего средства, что может быть обусловлено недостаточно точной оценкой интенсивности боли. Более того, увеличение параметра UMPS в группе бупивакаина
может быть некорректным, так как у некоторых животных самотравмирование челюстей отсутствовало в результате
блокады нерва. Другая причина — короткий период времени между прекращением анестезии и оценкой боли, когда седативный эффект медетомидина сохраняется, несмотря на введение атипамезола. Наконец, следует принять во
внимание вероятность того, что небольшие различия в интенсивности боли в ротовой полости клинически не дифференцируются.
Являясь стресс-фактором, боль может быть связана с повышением уровней глюкозы и кортизола в крови.
Изменение этих параметров может достаточно точно отражать эффективность обезболивания [Martins с колл., 2010].
В нашем исследовании уровень глюкозы крови был значительно ниже в группе собак, которым вводили карпрофен,
по сравнению с аналогичным показателем у собак, которым вводили морфин.
Достоверно более низкий уровень кортизола наблюдался у собак, которым вводили карпрофен или бупивакаин,
по сравнению с обезболиванием морфином.
Под воздействием медетомидина уровень глюкозы повышается, а уровень кортизола не меняется. Однако в дозах, применявшихся в нашем исследовании, медетомидин не должен повышать глюкозу в значительной степени [Ambrisko
и Hikasa, 2002]. Более того, во всех группах этот препарат вводился в одинаковой дозе, следовательно,
риск погрешности не отличается между группами. Морфин может повышать уровни глюкозы и кортизола в крови [Radosevich с колл., 1984], но в значительно более высоких дозах, чем те, которые использовались в нашей работе. Данные о воздействии морфина в сочетании с медетомидином на глюкозу и кортизол отсутствуют. Значительное
повышение уровней глюкозы и кортизола после обработки периодонта в группе собак, которым вводили морфин
(таблица 1, МОР-2), может быть обусловлено меньшим обезболивающим эффектом морфина или фармакологическими свойствами этого препарата.
Морфин может вызывать повышенное слюноотделение (птиализм) [Lang с колл., 1969], что завышает оценку
интенсивности боли по UMPS. Мы оценивали слюноотделение, используя модифицированную UMPS.
Статистически значимых
межгрупповых различий по параметрам UMPS, включая слюноотделение, не обнаружено. Вероятно,
гиперсаливация, которая наблюдалась у некоторых собак в нашем исследовании, обусловлена болью
и процедурой обработки периодонта, а не воздействием морфина.